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"結(jié)構(gòu)就是功能"——蛋白質(zhì)的工作原理和作用取決于其3D形狀。

2020年末，基于深度神經(jīng)網(wǎng)絡的AlphaFold2，一舉破解了困擾生物學界長達五十年之久的“蛋白質(zhì)折疊”難題，改變了科學研究的游戲規(guī)則，可以從蛋白質(zhì)序列直接預測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，實現(xiàn)了計算機蛋白質(zhì)建模極高的精確度。
自AF2問世以來，全世界數(shù)百萬研究者已經(jīng)在瘧疾疫苗、癌癥治療和酶設計等諸多領(lǐng)域取得了突破。

2024年5月初，AlphaFold3再登Nature，基于Diffusion（擴散技術(shù)）架構(gòu)，將技術(shù)延伸到蛋白質(zhì)折疊之外，能以原子級精度準確預測蛋白質(zhì)、DNA、RNA、配體等生命分子的結(jié)構(gòu)及相互作用。

為了避免Diffusion技術(shù)在一些無結(jié)構(gòu)區(qū)域產(chǎn)生“幻覺”，DeepMind還創(chuàng)新了一種交叉蒸餾（cross-distillation）方法，把AF2預測的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)預添加到AF3的預訓練集中，減少AF3的預測失誤。

AF2代碼已開源，AF3目測不會開源，也不能商用。
我們今天的主角——只能是AlphaFold2。

想知道怎么使用AlphaFold2最最快樂？
怎么快速完成蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預測任務？
我們能在背后幫你默默干點什么？
來吧——

01
先復習一下
AlphaFold2計算的正確打開方式

我們通常說的AlphaFold2是指一個利用多個外部開源程序和數(shù)據(jù)庫，通過蛋白質(zhì)序列預測其3D結(jié)構(gòu)的系統(tǒng)。
整個蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預測計算過程大致可以分為兩個階段：

一、數(shù)據(jù)預處理

包括多序列比對（MSA）和模板搜索（Template Search）兩個步驟，主要是利用已知的蛋白質(zhì)序列和結(jié)構(gòu)模板，獲得不同蛋白質(zhì)之間的共有進化信息來提升目標蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預測的準確性。

需要比對和搜索的數(shù)據(jù)總和達到了TB量級，涉及數(shù)據(jù)庫密集I/O讀寫，因此對I/O有較高的要求。
這一階段主要使用HMMER與HH-suite軟件，以及Uniprot、MGnify、PDB等多個蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫。計算耗時與蛋白序列長度正相關(guān)，主要使用CPU計算資源。

AF2訓練數(shù)據(jù)集覆蓋多個數(shù)據(jù)庫，比如UniRef90/MGnify/PDB/BFD等，目前完整版大小約為2.62TB，是世界范圍內(nèi)較為權(quán)威的蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫。2022年7月28日，Google DeepMind將數(shù)據(jù)庫從近100萬個結(jié)構(gòu)擴展到超過2億個結(jié)構(gòu)，涵蓋了植物、細菌、動物和其他微生物等多個類別。

二、模型推理與優(yōu)化

基于端到端的Transformer神經(jīng)網(wǎng)絡模型，AF2輸入Templates、MSA序列和pairing信息，其中pairing和MSA信息相互迭代更新，檢測蛋白質(zhì)中氨基酸之間相互作用的模式，輸出基于它們的3D結(jié)構(gòu)。

再用OpenMM軟件對預測的3D結(jié)構(gòu)進行物理放松，解決結(jié)構(gòu)違規(guī)與沖突。

使用Recycling（將輸出重新加入到輸入再重復refinement）進行多輪迭代訓練和測試，多輪迭代優(yōu)化有一定的必要性，較為復雜的蛋白可能在多輪之后才能折疊到正確的結(jié)構(gòu)。
這一階段計算耗時與迭代次數(shù)正相關(guān)，主要使用GPU計算資源。

02
Workflow全流程自動化
隨心組合，當一個甩手掌柜

作為一個系統(tǒng)，AlphaFold2借助了多個外部開源軟件和數(shù)據(jù)庫，整個計算過程也比較復雜。
如果用戶想要自行使用，不但要下載龐大的數(shù)據(jù)庫，還需要自行搭建使用環(huán)境，對IT能力的要求不可謂不高。

用戶看到的基本都是左邊這種畫面，我們能做的第一點——就是提供一個平臺，把左邊變成右邊：

而第二點，我們能跨越系統(tǒng)各個軟件之間，包括對軟件內(nèi)部的不同步驟任意重新排列組合，做成自動化的Workflow。
一次制作，反復使用，省時省力，還不用擔心中間出錯。

比如？

一、多數(shù)據(jù)庫同時多序列比對（MSA）

多序列比對需要在多個蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫里進行查找。
常規(guī)使用模式，用戶要手動依次在N個數(shù)據(jù)庫里進行搜索，整個過程耗時等于N次搜索的時間之和。
我們可以讓不同數(shù)據(jù)庫的搜索同時進行，并做成一個固定Workflow，自動執(zhí)行，整個過程花費時間將等于耗時最長的數(shù)據(jù)庫搜索時間。既節(jié)約時間，又省事。

二、全計算流程與資源自由組合

不僅僅限于某一個步驟，我們能做全計算流程的自定義Workflow。
上一節(jié)我們復習了，AF2第一階段適合用CPU資源，第二階段使用GPU計算效果最佳，每個階段還涉及到不同軟件包。
整個計算過程比較復雜，需要在不同階段的不同步驟使用不同軟件包調(diào)用不同底層資源進行計算，手動操作工作量不小。而且，常規(guī)使用模式，可能會從頭到尾使用一種資源計算，這樣比較簡單，但是會比較吃虧，要么第一階段GPU純純浪費，要么第二階段慢得吐血，計算時間是原來的數(shù)倍。

我們能把整個計算流程與資源自由組合，讓用戶全程可視化操作，只需要輸入不同參數(shù)即可。既能實現(xiàn)應用與資源的最佳適配，還能自動化操作，省去大量手動時間。

當然，還有無數(shù)種其他組合的可能性。
不止是AlphaFold2，自定義Workflow也能應用在其他場景，戳：1分鐘告訴你用MOE模擬200000個分子要花多少錢

03
掃清技術(shù)障礙
TB級數(shù)據(jù)庫與I/O瓶頸問題

AF2訓練數(shù)據(jù)庫完整版大小約為2.62TB，數(shù)據(jù)預處理階段需要在數(shù)據(jù)庫中執(zhí)行多次隨機搜索，這會導致密集的I/O讀寫。如果數(shù)據(jù)的讀取或?qū)懭胨俣雀簧希蜁绊懙秸麄€計算過程的效率。

這可能會導致：
1. 同一任務多次計算，耗時卻不同；
2. I/O等待超時，任務異常退出；
3. 即便增加CPU資源，也無法加速計算。

為了解決這一問題，我們對整個數(shù)據(jù)庫做了梳理和拆分。其中最大的BFD數(shù)據(jù)庫接近2T，對I/O的要求非常高。
因此，我們將高頻I/O的BFD數(shù)據(jù)庫存放在本地磁盤，其他數(shù)據(jù)庫存放在網(wǎng)絡共享存儲上。

這帶來了兩大好處：
第一、磁盤空間換時間，計算速度更快
將高頻訪問的BFD數(shù)據(jù)庫放在本地磁盤上，I/O讀寫速度快，非常適合需要快速響應的數(shù)據(jù)。因為本地磁盤是與機器綁定的，如果不止一臺機器，這會導致本地磁盤存儲空間增加。
而其他對I/O讀寫速度要求不高的數(shù)據(jù)庫可以放在網(wǎng)絡共享存儲上，方便所有機器共享讀取和寫入，減少數(shù)據(jù)同步問題。
整體來說，用磁盤空間換取時間，讓I/O對計算的影響降到最低，顯著提升了AF2的運算效率。

第二、為未來可能的大規(guī)模并發(fā)計算掃清技術(shù)障礙
關(guān)于這一點，我們進入下一節(jié)。

04
大規(guī)模并發(fā)！
同時預測100+蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)

對用戶來說，不可能一次只預測1個蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。
那么，如果要同時預測100+蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，怎么玩？
如果是以前，你不但需要搭好運行環(huán)境，準備好計算資源，然后一個一個預測，而且每一個還得手動走一遍完整的計算流程。這個過程一聽就十分漫長，而且容易出錯。

而現(xiàn)在——
已知一：我們有Workflow全流程自動化的能力，單個蛋白質(zhì)預測已經(jīng)是一個自動化的Workflow了；
已知二：我們解決了I/O瓶頸問題，也就是說，多臺機器對I/O讀寫瓶頸問題已經(jīng)解決。
100+蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預測，又有什么難的？

現(xiàn)在，我們只需要再多做一步，同時運行有100+個不同輸入?yún)?shù)的Workflow，就行了。而完成這一步需要具備兩個條件：

一、充分的CPU/GPU資源

我們調(diào)用10萬核CPU資源，使用AutoDock Vina幫用戶進行了2800萬量級的大規(guī)模分子對接，將運算效率提高2920倍：提速2920倍！用AutoDock Vina對接2800萬個分子
我們智能自動化調(diào)度云端GPU/CPU異構(gòu)資源，包括155個NVIDIA Tesla V100和部分CPU資源，將運算16008個Amber任務的耗時從單GPU的4個月縮短到20小時：155個GPU！多云場景下的Amber自由能計算

二、調(diào)度器能力

這么多機器和任務，怎么適配，按什么策略使用最佳，怎么配置、啟動、關(guān)閉，提高整體資源利用率，最好還能自動化管理、輔助管理決策等等，甚至怎么DEBUG，這需要的可不止是一點點技術(shù)。
詳情可戳：國產(chǎn)調(diào)度器之光——Fsched到底有多能打？

到這里，這100+蛋白質(zhì)預測任務，就可以一次性跑完了。

05
V100 VS A100
關(guān)于GPU的一點選型建議

那么多GPU型號，你選哪個？

市面上的GPU型號不少，性能和價格差異也很大。
我們選取了3個蛋白質(zhì)，分別使用V100和A100進行了一輪計算：

可以看到，對同一個蛋白質(zhì)進行結(jié)構(gòu)預測，A100用時約為V100的60-64%。
而目前的市場價，無論是小時租賃、包月預留還是裸卡買斷，A100至少是V100的2倍以上。
也就是說，A100是以2倍多的價格，去換取約三分之一的性能提升。
兩相比較，除非不差錢，我們推薦使用V100。

實證小結(jié)

1.AlphaFold2是一個系統(tǒng)，涉及到很多數(shù)據(jù)庫和不同軟件，我們的Workflow全流程自動化，讓用戶可以隨心組合，輕松上手蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預測；
2.我們用磁盤空間換時間的手段，既解決了TB級數(shù)據(jù)帶來的I/O瓶頸問題，也為大規(guī)模并發(fā)計算掃清了技術(shù)障礙；
3.fastone可支持多個AlphaFold2任務大規(guī)模自動并行；
4.GPU也需要選型，我們推薦V100。

本次生信實證系列Vol.15就到這里。

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